Patogenia de la esterilidad asociada a endometriosis

The pathogenesis of sterility associated with endometriosis

I Durán a, I Suárez a, A Expósito a, AI Expósito a, C Ruiz a, A Clavero a, C Álvarez a, JA Castilla b

a Unidad de Reproducción. Hospital Virgen de las Nieves
b Unidad de Reproducción. Consultas Externas. Hospital Materno-Infantil. Granada. España.

INTRODUCCION

La relación entre endometriosis avanzada y esterilidad parece fácil de explicar por las modificaciones anatómicas que sufre el aparato genital femenino. Sin embargo, la esterilidad asociada a estadios precoces de endometriosis y algunos de los malos resultados obtenidos con técnicas de reproducción asistida sugieren que otros mecanismos, además del puramente mecánico, están implicados en la esterilidad asociada a endometriosis.

FISIOPATOLOGIA DE LA ENDOMETRIOSIS

Es necesario revisar y actualizar la fisiopatología de la endometriosis previamente, pues muchos de los eventos que ocurren en ésta serán los posibles responsables de la esterilidad asociada a ella. Hoy día se acepta que en la etiología de la endometriosis participan tanto factores genéticos como ambientales que provocan un defecto en la eliminación de restos endometriales presentes en la cavidad peritoneal. Desconocemos si el déficit en la limpieza de restos endometriales se produce porque los restos endometriales en estas mujeres son resistentes a la lisis (no expresión de receptores para células natural killer [NK], células responsables de la lisis de los restos endometriales, secreción de sustancias inmunosupresoras o incapacidad de sufrir apoptosis) o porque el sistema inmune y concretamente las células NK de determinadas mujeres son ineficaces ante restos endometriósicos (defecto primario en el sistema inmune). Sea por la causa que sea, el caso es que ante restos endometriales, los macrófagos peritoneales de las mujeres con endometriosis responden de manera diferente a los de mujeres sin endometriosis.

Veamos primero cuál es la respuesta normal de los macrófagos peritoneales ante restos endometriales. Los macrófagos peritoneales funcionan como células presentadoras de antígenos, procesando los antígenos presentes en los restos endometriales (AE) y estimulando una respuesta de linfocitos T helper tipo 1 (Th1), que se caracteriza por la secreción de citocinas como IL-2 e interferón (IFN)-*, las cuales activan las células NK1 (tabla I) siendo estas células las encargadas de lisar los restos endometriales (fig. 1). 727310a

En mujeres con endometriosis, como se ha comentado anteriormente, por causas genéticas y ambientales que actúan en los restos endometriales o el sistema inmune, los macrófagos peritoneales responden de otra manera, sintetizando mayor cantidad de prostaglandinas E2, factores angiogénicos y citocinas, que entre otras acciones son capaces de inhibir la actividad NK directamente y provocar una respuesta de linfocitos T helper tipo 2 (Th2) que se caracteriza por la síntesis de citocinas como las IL-4 e IL-10 que inhiben la actividad NK, por lo que estas células son incapaces de lisar los restos endometriales. Tanto los macrófagos peritoneales directamente como las citocinas que éstos segregan y las células Th2 provocan una activación policlonal de linfocitos B que lleva a una síntesis de anticuerpos antiendometrio y autoanticuerpos no órgano-específicos (antifosfolípidos, anti-ADN, etc.). Por último, los restos endometriósicos que consiguen implantarse van a segregar una serie de sustancias que favorecerán su supervivencia (factores angiogénicos e inmunorreguladores como PP14, entre otros) (fig. 2).

Como vemos, en la fisiopatología de la endometriosis son piezas clave las citocinas y otras sustancias producidas no sólo por células del sistema inmune sino por los propios implantes endometriósicos. Muchos de estos factores están presentes en el líquido peritoneal y afectan de diferentes formas a la interacción ovocito-espermatozoide. Pero no debemos olvidar que muchas de esas sustancias alcanzan el torrente sanguíneo y actuan en otros ámbitos más allá del puramente local.

FISIOPATOLOGIA DE LA ESTERILIDAD ASOCIADA A ENDOMETRIOSIS

Los ámbitos en los que el proceso reproductivo podría alterarse en la endometriosis podríamos clasificarlos según tengan o no importancia en reproducción natural o fertilización in vitro (FIV), aunque estos últimos pueden estar presentes también en la reproducción natural (tabla II).

DEFECTO EN TRANSPORTE DE GAMETOS-EMBRIONES

Sugimani et al2 describieron la presencia de un factor, probablemente una prostaglandina, en el líquido peritoneal de mujeres con endometriosis que inhibía la actividad de las fimbrias tubáricas y, por consiguiente, la capacidad de captura del ovocito. Posteriormente, diferentes autores analizaron el contenido de prostaglandinas del líquido peritoneal de mujeres con endometriosis obteniendo resultados contradictorios3. Además, Dodds et al4 no observaron un efecto negativo del líquido peritoneal de hembras con endometriosis sobre el transporte tubárico en el modelo murino. En resumen, desconocemos si la función de transporte de las trompas o la contractilidad uterina se encuentra alterada en pacientes endometriósicas con trompas permeables.

ALTERACION DE LA FUNCION ESPERMATICA Y FERTILIZACION

Al igual que con la función de transporte tubárica, una acción negativa directa de los macrófagos peritoneales sobre el espermatozoide es discutida, pues si bien algunos autores encuentran un incremento de la actividad fagocitaria de espermatozoides por estas células, otros autores no la confirman. En cuanto a si el líquido peritoneal de pacientes con endometriosis afecta la movilidad espermática, es difícil extraer conclusiones pues los resultados son contradictorios y las metodologías empleadas son diferentes entre estudios. Así, se utiliza líquido peritoneal filtrado frente a centrifugado, descomplementado frente a líquido total, por lo que desconocemos el efecto real del líquido peritoneal sobre la movilidad espermática3. Diferentes citocinas presentes en el líquido peritoneal han demostrado una acción deletérea sobre el espermatozoide5.

Similares discrepancias metodológicas y de resultados impiden extraer conclusiones en cuanto si el líquido peritoneal afecta a la hiperactivación espermática, la reacción acrosómica, la capacidad de unión a zona pelúcida o el test de hámster3.

ALTERACIONES DE LA OVULACION Y FASE LUTEA

El síndrome de folículo luteinizado persistente (LUF) consiste en la persistencia del folículo preovulatorio tras un pico de hormona luteinizante (LH), encontrándose resultados discrepantes al analizar la incidencia de este síndrome y defectos de fase lútea en mujeres con y sin endometriosis3,6.

ALTERACION DE LA RECEPTIVIDAD ENDOMETRIAL

Establecer el estado de la receptividad endometrial en mujeres con endometriosis resulta difícil ya que no tenemos marcadores adecuados de ésta. Los más utilizados en la actualidad son expresión de integrinas y moléculas de adhesión en endometrio, pinópodos, apoptosis, contractilidad y estudios ecográficos. En cuanto a las moléculas de adhesión, podemos decir que se ha encontrado un déficit en endometrio de mujeres con endometriosis frente a mujeres normales en la expresión de la integrina *vß3, la cual se asocia con receptividad uterina7. Sin embargo, estos hallazgos no han sido confirmados por otros autores8,9. En cuanto a la aparición de pinópodos y marcadores ecográficos no se han encontrado alteraciones relacionadas con la endometriosis. Al analizar marcadores de apoptosis se encuentran diferencias en la expresión entre tejido endometriósico y endometrial, pero no en endometrio de mujeres con endometriosis y sin ella10. Por último, sí se han observado diferencias en la actividad subendometrial analizada mediante ecografía transvaginal entre mujeres con endometriosis y normales; no obstante, estas alteraciones en la contractilidad uterina afectarían más a la génesis de la endometriosis que a la patogenia de la esterilidad asociada a endometriosis, pues explicarían la mayor llegada de restos endometriales a la cavidad peritoneal11.

En resumen, a pesar de carecer de marcadores adecuados de receptividad endometrial, parece ser que el endometrio de mujeres endometriósicas no se encuentra afectado. Estos hallazgos quedan corroborados por estudios clínicos en programas de donación de ovocitos, en los que mujeres con endometriosis incluidas en estos programas por baja respuesta a la estimulación de la ovulación presentan tasas de implantación y gestación similares a las de otras pacientes receptoras de ovocitos12,13.

CALIDAD OVOCITARIA Y EMBRIONARIA

Muchas de las citocinas que participan en la patogenia de la endometriosis influyen tanto en la foliculogénesis14 como en el desarrollo del embrión antes y durante la implantación15,16.

Al analizar las tasas de embarazo en FIV en mujeres con endometriosis encontramos grandes discrepancias entre los diferentes autores; no obstante, sí parece existir un acuerdo en que la tasa de fertilización de ovocitos tanto en FIV como en ICSI de mujeres con endometriosis no es menor que la observada en mujeres con esterilidad tubárica, y que los embriones obtenidos de mujeres con endometriosis sí parecen tener menor tasa de implantación y menor capacidad de desarrollo17.

La observación ya comentada de que mujeres con endometriosis incluidas en programas de donación de ovocitos por baja respuesta tengan una tasa de gestación e implantación similar a la de mujeres con otras indicaciones, sugiere que, de existir un posible efecto tóxico del ambiente uterino en mujeres con endometriosis, éste no es suficiente para afectar la viabilidad de dichos embriones. Sin embargo, los malos resultados obtenidos al transferir embriones procedentes de ovocitos de donantes con endometriosis a receptoras sin endometriosis destacan como pieza clave en la esterilidad causada por la endometriosis la afectación de la calidad ovocitaria18.

FACTORES CAUSANTES DE LA BAJA CALIDAD OVOCITARIA EN MUJERES CON ENDOMETRIOSIS

Es evidente que una inadecuada foliculogénesis producirá ovocitos de mala calidad, por tanto debemos buscar la etiología de esta baja calidad en las diferentes hipótesis (no excluyentes entre sí) que intentan explicar las alteraciones observadas en la esteroidogénesis que provocan la acumulación de determinadas hormonas en el líquido folicular en mujeres con endometriosis6:

 

Efecto directo del ambiente peritoneal (secreciones de células inmunes e implantes endometriósicos) sobre la función endocrina ovárica3.

Efecto del ambiente peritoneal sobre la actividad de células inmunes presentes en el ovario que afectarían, a su vez, a las células de la teca y granulosa17,14.

Esteroidogénesis en tejido endometriósico18.

Modificaciones en las proteínas transportadoras de esteroides19.

Incremento de la apoptosis en células de la granulosa20.

Defecto primario de las células de la granulosa21.

Alteraciones hipofisarias6.

PAPEL DE LOS AUTOANTICUERPOS EN LA ESTERILIDAD ASOCIADA A ENDOMETRIOSIS

Ya se ha comentado que diferentes autores detectan anticuerpos antiendometrio y autoanticuerpos no órgano-específicos (antifosfolípidos, antinucleares, anticardiolipina, antihistonas, etc.) en mujeres con endometriosis22. La posibilidad de que estos autoanticuerpos no sean un mero epifenómeno en la endometriosis sino que estén implicados directamente en la esterilidad asociada a dicha enfermedad procede de trabajos como los de Kilpatrick et al23, donde demuestran que mujeres fértiles con endometriosis tienen valores inferiores de autoanticuerpos que mujeres esté riles con endometriosis, y de aquellos trabajos que consiguen mejorar la fecundidad de mujeres endometriósicas al disminuir los valores de autoanticuerpos24.

El mecanismo por el cual estos autoanticuerpos podrían provocar esterilidad en mujeres con endometriosis sería principalmente por una acción directa sobre el ovocito/embrión, como han demostrado recientemente Kaider et al25.

¿POR QUÉ ALGUNAS MUJERES CON ENDOMETRIOSIS SON FÉRTILES?

La reproducción se basa en un conjunto de procesos que pueden compensarse unos con otros; por ejemplo, un ambiente hostil en peritoneo o trompa para los espermatozoides puede compensarse con un mayor número de espermatozoides, un embrión de baja calidad puede implantarse en endometrios muy receptivos, etc., todo esto no hace más que sugerir que el impacto negativo de citocinas y demás sustancias producidas en la endometriosis va a depender de multitud de factores, parte de los cuales estarán presentes en unas parejas con endometriosis y en otras no. De aquí que sólo algunas mujeres con endometriosis sean estériles.

En resumen, podemos concluir que la causa principal de la esterilidad en la endometriosis parece ser una mala calidad ovocitaria que va a producir embriones de baja calidad. Las causas de esta baja calidad ovocito/embrión pueden ser múltiples, pero sin lugar a dudas diferentes sustancias secretadas tanto por las células del sistema inmune como por los propios implantes endometriósicos desempeñan un papel fundamental.

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FUENTE