INMUNOBIOLOGIA DE LA ENDOMETRIOSIS

 

Drs. Eduardo Baeriswyl, Natalio Glavic

Servicio Ginecología y Obstetricia. Hospital Barros Luco Trudeau


INTRODUCCION

La endometriosis es un desorden ginecológico frecuente que afecta alrededor del 10% de las mujeres en edad reproductiva, pero si se considera al subgrupo de las mujeres infértiles esta cifra alcanza a un 30%, incluso algunas series hablan de cifras de hasta un 70%.

Se caracteriza por la presencia de glándulas y estroma endometriales fuera de la cavidad uterina. Clínicamente se presenta con dolor pélvico, dismenorrea, infertilidad y spoting premenstrual; la asociación de la endometriosis con estos síntomas fue reconocida desde la década del 20 (1).

Sampson fue el primero en describir la asociación de endometriosis peritoneal secundaria a una disminución menstrual dentro de la cavidad peritoneal (1), actualmente las investigaciones han llevado la enfermedad a un nivel molecular. En el siguiente artículo, dando especial énfasis a los elementos más estudiados, analizaremos los avances en el aspecto inmunobiológico; estamos seguros que es sólo el inicio de un amplio campo de investigación y estudio.

PATOGENIA

Hasta la fecha se han desarrollado múltiples teorías que tratan de explicar la fisiopatología de la endometriosis, pero ninguna de estas teorías logra dar una explicación global al origen de esta enfermedad. La teoría de la implantación directa secundaria a una menstruación retrógrada es la que ha sido más aceptada y la apoyan 2 hechos principales: La presencia de células viables en el líquido peritoneal con capacidad de crecimiento (2) y la ubicación anatómica de los implantes (3). Más del 90% de las mujeres presentan algún grado de menstruación retrógrada (4), lo que sugiere que hay otros factores que hacen posible la adherencia y desarrollo de estos implantes sólo en un restringido porcentaje de mujeres. Se ha demostrado una importante asociación entre la presencia de endometriosis y defectos de la inmunidad celular y/o humoral (Figura 1).

Figura 1. Modificado de Febovic. Fertil Steril 2001.

Líquido peritoneal

El líquido peritoneal es el que regula el microambiente peritoneal y tiene una marcada influencia en el desarrollo y progresión de la endometriosis. Su volumen varía durante el ciclo menstrual con un peak de 20 cc al momento de la ovulación. Contiene varias células libres incluyendo macrófagos, células mesoteliales, linfocitos, eosinófilos y mastocitos, el porcentaje mayor con macrófagos 85%.

En las pacientes con endometriosis se ha visto un aumento en el número de macrófagos en el líquido peritoneal y también un aumento de su actividad lo que se traduce que este líquido se transforma en un rico cocktail de citoquinas, las que participan activamente en la génesis y progresión de esta enfermedad (5).

Defectos de la inmunidad celular

A. Actividad natural Killers

Las células Natural Killers (NK) participan en la inmunovigilancia del organismo, son las encargadas de reconocer y destruir células tumorales, células infectadas con virus y líneas celulares transplantadas.

Las células de los focos endometriósicos tienen una resistencia inherente a la apoptosis y fagocitosis (6). Se ha demostrado, in vitro, una menor actividad NK contra células endometriales de mujeres con endometriosis en comparación con endometrio de mujeres sanas; y esta menor actividad se relaciona con el estado de la enfermedad. Posteriormente este hallazgo se detectó in vivo a nivel del líquido peritoneal (6).

B. Molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1)

Otro mecanismo por el cual se puede burlar la inmunovigilancia es a través de la secreción de proteínas que interfieren en el reconocimiento inmunológico de los implantes endometriósicos. El ICAM-1 es una molécula de adhesión intercelular, que funciona como correceptor para las integrinas de la superficie celular.

La liberación de ICAM-1 soluble es capaz de “cegar” a los receptores de leucocitos e impide que participen en el reconocimiento homotópico y heterotópico. En tejido endometriósico, principalmente en estroma, se ha detectado mayor secreción de ICAM-1 soluble que el endometrio normal, como también mayor expresión a este nivel de mRNA de ICAM-1 (8).

C. Macrófagos peritoneales

Los macrófagos peritoneales juegan un rol central en la inmunobiología de la endometriosis. En la sangre periférica de pacientes con endometriosis se aprecia un número de monocitos normales, pero su estado de activación es mayor; a nivel peritoneal los macrófagos están aumentados en número, concentración y estado de activación. Esto trae como consecuencia una mayor generación de citoquinas y factores de crecimiento que produce un microambiente apropiado para esta enfermedad, determinando la proliferación e implantación a nivel peritoneal del tejido endometrial. Participan en la remodelación de los implantes a través de la secreción de factor de necrosis tumoral, el cual regula la secreción de las metaloproteinasas de la matriz (2). Además estimulan la angiogénesis en los focos endometriósicos lo que permite su sobrevida y crecimiento (2).

Defecto de la inmunidad humoral

A. Fenómenos autoinmunes

Hace aproximadamente 20 años se observó la presencia de depósitos de inmunoglobulina G y complemento en tejido endometrial eutópico de mujeres con endometriosis, esto dio pie para sospechar un mecanismo autoinmune involucrado. Una década después se describieron, en pacientes con endometriosis, autoanticuerpos que reconocían antígenos endometriales los cuales pueden ser responsables de la respuesta inmune (9).

Al igual que las enfermedades autoinmunes conocidas la endometriosis presenta una activación policlonal de células B, anormalidades inmunológicas en la función de células T y B, apoptosis aumentada, daño tisular, compromiso multiorgánico, agregación familiar, posible base genéticas y asociación con otras enfermedades autoinmunes. La endometriosis se asocia a infertilidad y a pérdida reproductiva recurrente que podría explicarse por estos autoanticuerpos, de la misma manera su presencia se asocia a una menor tasa de embarazo y menor respuesta a la fertilización in vitro (7, 9).

Sin embargo, para que una enfermedad sea considerada realmente autoinmune esta debe manifestarse en animales normales después de la transferencia de inmunoglobulina de sangre periférica o de tejidos afectados de sujetos con la enfermedad autoinmune. Hasta la fecha ningún estudio de este tipo ha sido desarrollado con endometriosis.

B. Citoquinas y factores de crecimiento

Son productos secretados al medio extracelular por leucocitos y otras células. Poseen actividad paracrina y autocrina. Son mediadores claves en la comunicación celular, participan en la proliferación, quimiotaxis, citostasis, diferenciación, etc.

1. Rantes: (Regulated on Activation, Normal T-cel Expressed and Secreted)

Es un mediador fundamental de la inflamación aguda y crónica. Se secreta principalmente por células hematopoéticas, pero también se ha visto secreción de Rantes por células epiteliales y mesenquimáticas. Tiene un potente efecto quimiotáctico sobre monocitos y leucocitos.

En lesiones endometriósicas se observa una distribución de Rantes similar al endometrio normal. Sin embargo, en líquido peritoneal de paciente portadoras de endometriosis se ha detectado mayor concentración de Rantes. In vitro los cultivos de células estromales provenientes de endometriosis secretan una significativa mayor cantidad de Rantes comparado con células estromales de endometrio normotópico (11). En esta línea los implantes peritoneales serían los responsables de la mayor concentración de Rantes en el líquido peritoneal.

Se ha propuesto que la secreción de Rantes por los implantes ectópicos proveen un mecanismo de reclutamiento de leucocitos peritoneales. La expresión de Rantes a nivel del estroma de los focos endometriósicos está estimulada por la interleukina 1 Beta (IL-1B), y este sería el mecanismo por el cual esta molécula aumenta la quimiotaxis (9).

2. Interleukina 1: (IL-1). Juega un rol principal en la regulación de la respuesta inmune y de la inflamación, inicialmente se la reconoció como un producto de activación de monocito y macrófago, pero se vio que además participa en la regulación de linfocitos T y en la diferenciación de linfocitos B. Hay 2 tipos de IL-1: IL-1 alfa beta. Son codificados por genes diferentes, poseen una secuencia aminoacídica homóloga de un 18 a 26% y poseen efectos similares ya que ocupan el mismo receptor.

Hay una molécula que es un antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra). En modelos experimentales en ratas la administración de IL-1ra bloquea la implantación de la endometriosis (12).

La IL-1 se aisló del líquido peritoneal en pacientes con endometriosis pero los hallazgos son contradictorios. En los macrófagos peritoneales de pacientes con endometriosis leve hay un aumento en la expresión de mRNA IL-1, pero en casos moderados y severos se ve un alza en la expresión de mRNA IL-1ra. Los efectos coordinados de estas moléculas no han sido aclarados del todo (9).

La IL-1B tiene un importante rol en la angiogénesis a través de la inducción de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) e interleukina 6, este efecto se observa en el estroma de los focos endometriósicos, pero no en el endometrio normal (13). Otra acción fisiopatológica de la IL-1B es el aumento en la producción de ICAM-1 soluble por parte de las células endometriales, estos permitirían que estas células escapan a la inmunovigilancia y no sean destruidas (8).

3. Interleukina 6: (IL-6). La IL-6 es un importante regulador de la inflamación e inmunidad, se considera como un enlace entre el sistema endocrino e inmunológico. Es producida por varios tipos celulares como monocitos, macrófagos, células endoteliales, células muscular lisa vascular y células del estroma y epitelio endometrial. Además es producida por glándula endocrina como hipófisis y páncreas.

Tiene 3 acciones bien definidas: modifica otras citoquinas, activa células T y diferencia células B e inhibe el crecimiento de varias líneas celulares humanas. Es esta última acción la que se ha relacionado con la patogénesis de la endometriosis (9). La IL-6 inhibe la proliferación de células estromales del endometrio dependiendo de la densidad celular, esto sugiere que la IL-6 juega un rol en la regulación normal de la función uterina (14).

Los estrógenos producen proliferación del epitelio endometrial, este efecto se puede deber a la inhibición que ejercen los estrógenos en la síntesis de inhibidores de las células epiteliales, como la IL-6. Durante el ciclo menstrual se produce una relación inversa entre los niveles de estrógenos y los niveles de IL-6, en fase proliferativa se aprecia altos niveles estrogénicos y bajos de IL-6, mientras que en fase secretora la relación es inversa (9).

Hay dos teorías respecto a la participación de la IL-6 en a patogenia de la endometriosis. Estudios in vitrosugieren que existiría una desregulación en la respuesta de la IL-6 a nivel de macrófagos peritoneales, células del estoma endometrial y monocitos. Se sospecha además de una resistencia de los implantes endometriósicos al efecto inhibitorio de la IL-6 debido a una menor expresión del receptor de IL-6 a nivel de la superficie celular (9).

En el líquido peritoneal hay controversia respecto a los niveles de esta citoquina, hay estudios que encuentran niveles elevados mientras que otros encuentran niveles normales (9).

4. Factores de necrosis tumoral alfa (TNFa). Es una citoquina con un rango de efectos muy amplio, tanto beneficiosos como dañinos. Posee la capacidad de destruir ciertas líneas celulares e inicia la cascada de citoquinas (IL-1, IL-6, TNF) y otros mediadores. Hay 2 tipos de TNF: Alfa, que es producido por neutrófilos, linfocitos activados, macrófagos y células NK; y beta, el cual es producido sólo por linfocitos.

En el endometrio normal el TNFa está involucrado en la proliferación y descamación cíclica. Se expresa principalmente en las células epiteliales y es mayor en fase secretora. A nivel estromal se detecta principalmente en fase proliferativa (15). In vitro se ha demostrado que el TNFa aumenta la producción de prostaglandinas en cultivos de células endometriales y aumenta la adhesión de células del estroma endometrial a las células mesoteliales. Se puede concluir que el TNFa puede promover la adhesión de los tejidos endometriales ectópico a la superficie del peritoneo (9). Además induce la producción de metaloproteinasas de la matriz que favorece la remodelación y profundización de los implantes.

A nivel de líquido peritoneal se ha vistos niveles elevados de TNFa y estos niveles se correlacionarían con la severidad de la enfermedad. El origen de estos niveles elevados sería una mayor producción por parte de macrófagos y monocitos en sangre periférica (9).

5. Factor de crecimiento de endotelio vascular: (VEGF). Es uno de los factores angiogénicos más potentes y se expresa en el endometrio normal, principalmente en fase secretora. La expresión de VEGF aumenta con el estradiol, la hipoxia, la IL-1B, el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y la prostaglandina E2. También la heparina y la plasmina pueden estimular los fragmentos bioactivos del VEGF.

Participa en el ciclo endometrial normal a través de la angiogénesis, participa en la reparación endometrial después de la menstruación. Y el aumento de la permeabilidad microvascular, que permite la formación de una matriz de fibrina para la migración y proliferación del endometrio postmenstruación. La mayor permeabilidad de líquido y proteína produce edema local y el endometrio se prepara para la eventual implantación del blastocisto (9).

El VEGF en los implantes endometriósicos produce el mecanismo de neovascularización que se observa en estas lesiones. Se observa en el epitelio de los implantes, principalmente en los implantes rojos. En el líquido peritoneal, de pacientes con endometriosis, hay niveles aumentados de VEGF. No está claro quien lo produce, puede ser el mismo implante, pero los macrófagos peritoneales también poseen esa capacidad (9, 16) (Figura 2).

Figura 2. Modificado de Fevovic. Fertil Steril 2001.

Infertilidad

La endometriosis pélvica se asocia frecuentemente con infertilidad. Los datos sugieren que un 20% a 25% de las mujeres infértiles tienen endometriosis comparado con un 2% a 5% de las mujeres sometidas a ligadura tubaria, las cuales tienen fertilidad probada (17). En etapas tempranas de la enfermedad, cuando todavía no hay distorsión anatómica o adherencias, se ha asociado a la endometriosis con infertilidad, esto significa que la infertilidad no puede ser explicado exclusivamente por un factor anatómico. Se han descrito varios mecanismos involucrados. Nos referiremos a las alteraciones del líquido peritoneal estrechamente ligada a las alteraciones inmunológicas que se relaciona con infertilidad.

El líquido peritoneal baña a las trompas y ovarios, difunde al lumen tubario e incluso se describe que llega a la cavidad uterina. Por lo tanto los gametos masculinos y femeninos y el embrión inicial están expuestos a este rico cocktail de citoquinas y macrófagos. Los macrófagos están en mayor número y tienen un estado de activación aumentado, por lo tanto su capacidad fagocítica es mayor. Los espermios son fagocitados en alto número por estos macrófagos. Además la función espermática está disminuida: hay menor movilidad, menor reacción acrosómica, menor interacción con el ovocito y una capacidad de penetración mucho menor (5).

A nivel tubario se produce una disperistalsis que se traduce en una captación ovocitaria deficiente esta alteración tubaria se debería a los niveles aumentados de citoquinas principalmente prostaglandinas.

El líquido peritoneal posee efectos adversos en el desarrollo del embrión preimplantacional, en modelos animales se ve que este efecto tóxico fue revertido con el tratamiento médico, usando danazol por 4 a 6 meses se aprecia una disminución significativa en los niveles de IL-1 y TNFa. Estudios en ratas revelan que la IL-6 disminuye la tasa de formación del blastocisto (5, 18).

Nuevas orientaciones terapéuticas: Tratamiento anticitoquinas

Los análogos GnRH son ampliamente usados en esta patología, nuevos estudios revelan que posee 3 niveles de acción en la endometriosis: Suprime la secreción de FSH a nivel del eje tiene un efecto directo en la supresión del endometrio normal y de focos endometriósicos y posee un efecto directo en las células inmunes disminuyendo así la producción de citoquinas (7).

Actualmente han aparecido medicamentos con efecto anti TNF que en forma inicial y experimental se están usando en el tratamiento de la endometriosis. La pentoxifilina es una metilxantina que inhibe la fosfodiesterasa y es usada en los trastornos de la microcirculación. Se ha visto que produce una reducción en la producción y en la acción de citoquinas, especialmente del TNF. Mejora las tasas de embarazo a un 31% vs 18% del placebo. En animales de experimentación se describió una reducción del 88% de la superficie de los implantes (7, 9).

El leflunomide es una nueva terapia anti-TNFa, es derivado del isoxazol e inhibe la síntesis de pirimidina. Previene la proliferación de linfocitos y controla las enfermedades autoinmune en modelos animales. El etanercept es una anticitoquina específica desarrollada para la artritis reumatoide, su efecto se debe a que compite con el receptor de TNF. El inflimab es un anticuerpo monoclonal desarrollado para la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn, se une al TNFa y neutraliza sus efectos biológicos (7).

Las nuevas terapias anti TNF deben ser usadas con bastante precaución ya que el TNF normalmente modula la respuesta inmune y su inhibición puede afectar las defensas contra infecciones y enfermedades malignas.

Estas terapias abren nuevas posibilidades en el tratamiento etiopatogénico de la endometriosis, creando alternativas que mejoren las tasas de embarazo y éxito en las técnicas de fertilización asistida.

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*Documento recibido en octubre de 2002 y aceptado para publicación por el Comité Editor en noviembre de 2002.

FUENTE